聚焦新冠肺炎:识抗体的利与弊 清除病毒依靠T细胞

2020-02-26 17:05:34笔者:黄波 来源:新浪科技《是的大家》 数:

  


产品:新浪科技《是的大家》

写作:黄波 中华医学科学院基础医学研究所副所长、免疫学系常务副主任,中华医学科学院北京协和医学院协和学者特聘教授、留学生导师,中华免疫学会副书记长

最新冠状病毒感染导致6万多人出现感染性肺炎,上千之患者丧失生命。不论是政府热竞技官网唯一入口、研制组织还是普通群众,大家都在期盼抗体药物的出现,而下SARS期间直接收集痊愈患者的血清治疗重症患者的实行,直接折射出抗体对于治疗此类感染疾病的严重性。

诚然,抗体是机体对抗病毒感染最重要的兵器之一,针对病毒的温柔性抗体(英文名称neutralizing antibody)一旦产生,不但量大而且持久,故而高度有效地阻断病毒进入细胞内,而病毒不能进入细胞,就不能繁殖、扩增,细胞外的艾滋病毒就会逐渐自身分解,抗体神奇的处也就在于此。如果将灭活的艾滋病毒颗粒直接注射体内,引发机体产生针对病毒的抗体,这便是风的疫苗,产生预防接种的效用,眼前新冠病毒的疫苗研制,也是遵守这一主导规律。然而,只要机体产生出抗体,就能掌握住病毒,这种想法可能仅仅是一种错觉,实在状况远非如此,一些抗体甚至可以促进新冠肺炎发展。这就是说,这是震惊,还是具有科学道理?一度事实是,成千上万新冠肺炎重症患者体内先前抗体已产生,为什么这些抗体不能控制住病毒?这是出于抗体的纷繁所导致。

相同病毒与多种抗体生成

机体有20种氨基酸,化学共价键将一个一个之聚丙烯连接在总共,形成长链,这就是一般所说的蛋白质。抗体是一种蛋白质分子,呈现树杈样Y字型结构,树杈部分识别、重组抗原(一般是异己的蛋白质)。天地存在各种各样的异己蛋白质,抗体要识别它们,他树杈部分也应当是多种多样的(社会学上称树杈部分为抗体的变性区),乃至形成各种各样的抗体,但这些不同之抗体的树干部分基本是相同的(社会学上称之为抗体的固定区)。

最新冠状病毒的核酸物质RNA位于核心,把核衣壳蛋白包裹,再外面是一层包膜,包膜上有spike蛋白(拓宽后形状类似钉子)、envelope蛋白即包膜蛋白、membrane蛋白即膜蛋白。除了那些维持病毒结构的蛋白质外,病毒的核酸遗传物质还可以指导不参与病毒结构的另外病毒蛋白的转移(该署病毒蛋白质存在于把感染的细胞中,不存在于病毒颗粒中)。任何这些病毒蛋白质都是异己的蛋白质,对于其他一种异己的蛋白质,机体都有可能产生专门针对它的抗体。故此,最新冠状病毒感染人群,个人体内可以产生多种不同之针对病毒的抗体。

大多数抗体缺乏抗病毒效应

既然机体产生了针对病毒的多种抗体,这就是说每种抗体是否都发挥抗病毒的掩护作用?答案是否定的。

抗体要发挥抗病毒的企图,前提条件是抗体要识别并组成病毒颗粒。但是,非结构的艾滋病毒蛋白不存在于病毒颗粒中(生活于把感染的细胞内),故此,针对这一大类病毒蛋白质的抗体,其实是没有抗病毒作用的。这就是说,抗体针对存在病毒颗粒中的蛋白质(所谓针对,初步讲就是一番萝卜一个坑,这种抗体特异性地结合这种蛋白质),只是就有抗病毒作用?答案是,只有针对病毒表面蛋白质的抗体才可能产生抗病毒的效用。

最新冠状病毒表面是一层包膜,针对包膜里面的艾滋病毒蛋白质,抗体无法接触到,故此,这部分抗体也不具有抗病毒的力量。总而言之,病毒颗粒感染机体后,村里可产生针对病毒蛋白质的多种不同之抗体,但大部分抗体其实没有抗病毒的企图,只有识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体,才可能有抗病毒作用。

使得抗体抗病毒的企图方式

辨认病毒颗粒表面蛋白质的抗体,能够产生抗病毒作用,这就是说这些抗体发挥作用的路线又是如何?冠状病毒颗粒致病是通过病毒颗粒表面spike蛋白(钉子蛋白)与肺部上皮细胞表面的一种称为血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)的蛋白质结合,ACE2之后发生形状结构的变迁,导致病毒进入细胞内,并应用细胞自身的聚丙烯分子、碳酸分子以及脂类分子,穿过化学反应合成新的病毒颗粒,该署新的病毒颗粒释放到细胞外,采取同样的章程,感染周围正常的细胞。

针对spike蛋白的抗体,重组病毒颗粒表面的spike蛋白,阻断spike蛋白与ACE2的组成,这也就阻断了病毒进入细胞。这种针对spike蛋白的抗体,就是所谓的温柔性抗体。和平性抗体通过阻止病毒入侵细胞,而发挥保护作用,是抗体发挥抗病毒效应的首要力量。冠状病毒表面还有包膜蛋白以及膜蛋白,但是这两种蛋白质可能并不介导病毒进入细胞,故此,抗体与包膜蛋白或者膜蛋白结合,可能不影响病毒进入细胞,但是如果这种结合影响到spike蛋白的构象(三维空间结构),有效spike蛋白与ACE2决不能很好结合,则可以妨碍病毒进入细胞(这种情景之可能偏低)。针对包膜蛋白或者膜蛋白的抗体,他与病毒表面的应当蛋白结合后,即便不影响spike蛋白介导病毒进入肺上皮细胞,但是却可以介导机体免疫细胞对病毒颗粒的兼并。

这是出于吞噬细胞表面有一定的蛋白质(称为Fc受体),能够识别抗体的树干部分,即一定区。这样抗体,交通过他可变区与病毒结合,交通过他永恒区与吞噬细胞结合,故而大大促进了吞噬细胞对病毒颗粒的兼并,而把侵吞的艾滋病毒在吞噬细胞内把分解清除。综上,抗体发挥作用的路线分为两类:和平性表面抗体与病毒结合阻止病毒进入细胞(御敌于国门外);非和平性表面抗体与病毒结合,介导免疫细胞吞噬、清除病毒(杀敌于国门内)。

抗体抗病毒不利的地方

非和平性表面抗体与病毒结合,介导免疫细胞吞噬,这种免疫细胞主要就是巨噬细胞(人体内专职的吞噬细胞)。巨噬细胞将病毒吞入后,病毒颗粒被包裹在一种称为内吞体的袋子泡里面,之后内吞体离开细胞表面向细胞中心移动,在此过程中与一种称为溶酶体的袋子泡融合,而溶酶体内含有各种各样的水解酶,能够水解病毒,故而解决了病毒。

但在免疫系统进化出这样一种抗病毒的公有制的同时,病毒也在提高,在采取一切手段逃过吞噬杀伤。其中一种机制是,在内吞体与溶酶体融合之前,病毒就逃离内吞体。如何逃离呢?内吞体包裹病毒后,内吞体囊腔内液体逐渐酸化(pH值降低),病毒可以借助酸化而脱去最南端的包膜,裸露出病毒核酸,并顺势将病毒核酸从内吞体中转运至细胞浆中,在细胞浆中病毒核酸可以拓展研制,形成新的病毒颗粒并把释放至细胞外。这样,病毒借助表面抗体,名将免疫细胞转变为病毒的中间体,以逃逸免疫杀伤。

病毒在巨噬细胞的胞内扩增可能还不是最糟糕的业务,更坏的是,病毒有可能通过巨噬细胞,促进炎症风暴。最新冠状病毒对肺部细胞的损伤,普通不会直接导致病人的逝世,导致病人死亡之首要原因是非赢利性的免疫细胞过度激活,自由出大量促炎因子,突出如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等,形成所谓的细胞因子风暴,学名为细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)。CRS的生理损伤主要表现在毛细血管。毛细血管管壁是由单层血管内皮细胞排列而成,内皮细胞之间缝隙小的仅1-2埃,大的也只是5-8埃,这是出于内皮细胞与内皮细胞相接壤部分,他外部均有无数之过渡蛋白,两岸紧密连接,故而导致如此小的缝缝。

但是上述的促炎因子作用于肺组织的毛细血管内皮细胞,有效内皮细胞表面不再表达或者大大降低连接蛋白的多寡,这样内皮细胞间的缝缝,时而变得非常大,毛细血管内的血液就下增大的缝缝间流出,填充肺泡,这就是炎症风暴。这就是说,引发炎症风暴的细胞因子究竟是由什么样的免疫细胞所释放?巨噬细胞是罪魁祸首。巨噬细胞是机体重要的轻微防御细胞,多少很多。病毒感染巨噬细胞,能够迅速激活巨噬细胞,启示巨噬细胞释放促炎因子,但当病毒在巨噬细胞内大量繁殖时,巨噬细胞的激活就格外醒目,能够释放超量的促炎因子,引发细胞因子风暴。

非和平性表面抗体的效用取决于时相

既然病毒在巨噬细胞中滋生,存在送机体带来巨大危害的风险,这就是说非和平表面抗体是不是完全不好呢?答案也不是,取决于时相。

在病毒感染的前期阶段,巨噬细胞各地方力量完好,兼并抗体介导的艾滋病毒,更多的是在溶酶体中将他水解,即便有一部分病毒逃逸至胞浆,巨噬细胞启动的胡萝卜素信号通路,也能够有效控制病毒的摄制和扩增。在病毒感染的中后期,巨噬细胞不仅感受病毒的信号,而且感受各种细胞因子的信号,巨噬细胞的作用出现变化,病毒则利用可乘之机,一头逃逸至胞浆,一头大量扩增,而恢宏扩增的艾滋病毒数量,扭动迫使巨噬细胞被明确激活,进而释放超量的促炎因子,造成对肺组织的损伤。

故此,针对病毒表面蛋白,和平抗体总是通过阻止病毒进入肺上皮细胞,而发挥保护作用,但是非中和抗体主要是介导病毒进入巨噬细胞,在最初阶段发挥抗病毒作用,但在中后期可能主要是导致肺部免疫损伤。

机体清除病毒最终依靠T细胞

和平抗体是御病毒于细胞之外,但对于已跻身细胞内的艾滋病毒是无法的,同时,和平抗体也只能是多数阻止病毒入侵细胞,仍会有小部分或者部分病毒进入细胞内。对于躲藏在细胞内的艾滋病毒,他最终的杀灭依赖于人体内的T细胞。

病毒在肺上皮细胞内,会将病毒蛋白的消息表达在把感染的细胞表面,而T细胞则能够识别被感染细胞表面的艾滋病毒蛋白信息,故而对被感染的细胞发动攻击,并将他杀灭,他后果是把感染的细胞死亡,隐身在她内的艾滋病毒也遭受被降解的数。故此,即便是和平抗体,他也不是万能的,但他却能很好地扫除障碍,让T细胞发挥最后的临门一脚。

总而言之,对于新冠肺炎,太多希望寄托于抗体,但抗体并非一般理解的那样简单,即机体只要有了抗体就能够将病毒清除。对于抗体的纷繁,甚至对症加重的另一方面,咱们需要有足够的认识。同时,这对于疫苗研制也有重点的提醒意义,因为接种疫苗目的是让机体产生抗体,其实是中心产生针对病毒颗粒表面蛋白的温柔抗体。名将疫苗接种机体,产生抗体很容易,但是要产生这种保护性中和抗体却很不容易,这给疫苗研制带来巨大挑战,咱们应持谨慎的态势,进行深入细致的劳作。



[收藏] [打印] [关闭] [回到顶部]

新型图片文章

  • 在线教学第一日 5万军民相聚“云课堂”
    在线教学第一日
  • 凭证进出!三校区升级管控等级
    凭证进出!三校
  • 凭证进出!三校区升级管控等级
    凭证进出!三校
  • 该校进一步部署落实疫情防控和最近上班
    该校进一步部署
  • 新型文章

     Copyright undefinedcopy;  1996-2010        Sichuan Agricultural University (jnhuihuang.com)  All rights reserved.
     雅安郊区地址:雅安市雨城区新康路46号 邮编:625014 都江堰郊区地址:都江堰市建设路288号  邮编:611830  哈尔滨郊区地址:广州市温江区惠民路211号  邮编:611130
    热竞技官网入口:宣传部/网络中心